전편(링크)에 이어서 당뇨병의 대부분을 차지하는 2형 당뇨병에서 주로 사용하는 혈당강하제에 대하여 한번 알아보도록 하자. 혈당강하제도 고혈압 약물처럼 다양한 종류가 개발되어 있는데, 고혈압과 당뇨는 history taking 시 무조건 확인하고 넘어가는 사항인 만큼 이 질환들에 걸린 환자나 환자가 아니더라도 혈압/혈당이 좋지 않은 경우는 종종 접할 수 있다. 그러므로 이 내용들을 아는 건 중요하다고 생각해서 다시 공부하면서 블로그에 글을 올리고 있는 중이다.
혈당강하제
2형 당뇨병의 경우 웬만하면 초기에는 인슐린(insulin)이 아닌 혈당강하제를 이용해 혈당을 조절하게 된다. 인슐린이 아니지만 혈당을 낮출 수 있는 혈당강하제는 여러 가지 약물이 있는데, 자주 사용하는 약물들을 주요 기전에 따라 분류하면 대략 5종류로 나눌 수 있다. 시간이 좀 걸리겠지만 하나씩 알아보도록 하자.
그렇지만 상황에 따라 아래 내용을 읽는 데 시간을 쓰고 싶지 않을 수도 있다. 이뇨제 때처럼 밑에는 사진 없이 전부 글로만 이루어져 있는데, 이럴 때는 핵심 내용을 담은 위 사진만을 참고하거나 Ctrl+F로 내용을 선별하여 확인하기를 바란다.
1. 인슐린 작용 증진제 (Metformin / TZD)
인슐린의 분비와는 무관하게 말초 조직에서 인슐린 감수성(insulin sensitivity)을 증가시키는 약물이다. 2형 당뇨병의 1차 선택약인 Metformin이 속한 Biguanides 계열과 TZD(thiazolidinedione) 계열이 있다.
Metformin의 경우 주 작용은 간에서 AMP-activated protein kinase(AMPK)를 활성화하여 포도당신생합성(gluconeogenesis)을 억제하는 것이다. 그리고 추가로 말초 조직에서 약간의 insulin sensitivity 증가 및 위장관에서 glucose 흡수 감소 효과도 나타낸다. 장점으로는 췌장에서 인슐린 분비를 직접 늘리지는 않기 때문에 높은 인슐린으로 인한 부작용(저혈당, 체중 증가)이 쉽게 발생하지 않는다는 점이다. 사실 체중의 경우 Metformin에는 식욕 감소 효과가 있어 증가하기보다는 오히려 감소하는 경향이 있다.
사용할 때 주의할 사항으로는 위장관 부작용이 있다는 점이 있다. 또한 비타민 B12의 흡수가 감소될 수도 있어 장기 사용 시 수치를 확인해 줄 필요가 있다. 그리고 사용에 있어 금기로 신기능 저하(eGFR <30mL/min)가 있다는 점도 잊지 말도록 하자.
TZD 계열 약물은 PPAR-γ receptor agonist이다. 이 수용체는 주로 지방 세포에 많이 존재하고 그 이외에도 근육이나 간 등에서도 발견되는데, 활성화될 경우 인슐린 감수성(포도당 대사)이나 지질 대사와 관련이 있는 유전자의 발현이 조절되게 된다. 대표적인 약물에는 Pioglitazone, Lobeglitazone 등이 있다.
찾아보니 「지방세포의 분화를 유도하고, 이로 인해 혈중 지질이 말초 지방조직으로 이동(redistribution)하게 되어 말초 기관의 insulin resistance를 개선한다」고 한다. 이 과정에서 피하 지방의 축적이 늘어나기 때문에, 인슐린 분비를 직접적으로 늘리는 약물은 아니지만 부작용으로 체중 증가가 있다.
체중 증가 이외에 다른 부작용으로는 CHF나 edema가 있다. (체액 저류가 일어난다는 뜻인데, 이것도 체중 증가에 기여한다.) 그러므로 심부전 환자에게 투여해서는 안 된다. 그리고 골밀도가 감소하여 골절의 위험성이 증가할 수도 있으니 특히 폐경 여성에서의 사용에 있어서는 주의가 필요하다.
2. 인슐린 분비 촉진제 (Sulfonylureas / Non-sulfonylureas)
두 계열 모두 췌장 베타(beta) 세포의 ATP-sensitive K channel에 작용하여 인슐린 분비를 증가시킨다. 설포닐유레아(sulfonylurea) 계열 약물에는 Glimepiride, Glipizide 등이 있고, 메글리티나이드(Meglitinide, Non-sulfonylurea) 계열 약물에는 Repaglinide, Nateglinide 등이 있다.
두 계열의 차이점은 효과가 나타나는 시간에 있다. 설포닐유레아의 경우 대략 12시간에서 24시간 정도 효과가 지속되지만, 메글리티나이드의 경우 2시간에서 4시간 정도밖에 효과가 나타나기 때문에 매 식사 직전에 약물을 복용할 필요가 있다.
이 약물들은 모두 췌장에서 직접적으로 인슐린 분비를 증가시키기 때문에 높은 인슐린 수치로 인한 부작용이 발생할 수 있다. 앞에서도 말했지만 대표적인 부작용은 저혈당과 체중 증가이다.
3. Incretin 기능 촉진제 (GLP-1 receptor agonists / DPP-4 inhibitors)
인크레틴(incretin)은 식사 후 소장에서 분비되는 호르몬으로, 대표적으로 GLP-1이 있다. GLP-1을 비롯한 인크레틴은 췌장 베타 세포의 GLP-1 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 촉진시키고 글루카곤 분비는 억제시킨다. DPP-4는 이 인크레틴을 분해하는 효소이다. 참고로 두 계열의 중요한 차이점은 GLP-1 agonist는 주사제, DPP-4 inhibitor는 경구 약물이라는 점이다. (최근 oral GLP-1 agonist도 개발되었다고 듣긴 했다.)
두 계열 모두 인크레틴의 특성상 혈당이 높을 때만 효과가 나타나므로 위의 설포닐유레아 등과는 다르게 인슐린 분비를 촉진시키더라도 높은 인슐린 수치에 의한 부작용(매번 강조하지만 저혈당과 체중 증가)은 거의 나타나지 않는다. 특히 GLP-1 agonist는 CNS에 작용해 포만감을 유도하고, 위 배출을 지연시키는 등의 기전이 추가로 발생하기 때문에 아예 체중이 줄어들게 된다.
추가로 GLP-1 agonist는 알아 두어야 하는 내용이 더 있는데, 장점으로 CVD 예방효과가 있고 부작용으로 위장관 증상(N/V/D)이 나타날 수 있다는 점이다. 그나저나 대표적 약물을 아직 소개 안 했네? GLP-1 agonist에는 Liraglutide, Dulaglutide 등이 있고, DPP-4 inhibitor에는 Sitagliptin, Linagliptin, Gemigliptin 등이 있다.
4. α-glucosidase 억제제
생각해 보면 결국 당(탄수화물)이라는 물질은 우리가 음식을 섭취함으로써 체내로 들어오게 된다. 소화관에서 당은 주로 소장에서 흡수되게 되는데, 소장 상부에서는 α-glucosidase라는 효소가 분비된다. 이 효소는 다당류나 이당류를 단당류로 분해하여 당의 흡수를 촉진시킨다. Acarbose나 Voglibose는 이 효소를 억제하여 식후 포도당 흡수로 인한 혈당 상승을 억제하게 된다.
α-glucosidase가 억제됨에 따라 섭취한 탄수화물은 흡수가 지연되거나 일부는 아예 흡수되지 못하고 대변으로 배출되게 된다. 따라서 전보다 열량 섭취가 줄어들어 체중이 감소할 수도 있다. (무조건 줄어들지는 않는다) 추가로 이 약물은 위장관에 작용하는 약물인 만큼 당연히 위장관 부작용이 발생하게 되는데, 흡수가 늦어져 장에 남아있는 탄수화물로 인해 가스가 발생하고 이것이 복부팽만감, 방귀, 설사 등을 유발할 수 있다.
5. SGLT2 억제제
이번엔 시선을 신장으로 돌려 보자. 신장에서는 혈액 속의 여러 물질들이 사구체에서 여과된 다음 다시 재흡수되게 되는데, glucose 역시 사구체에서 여과될 수 있는 물질 중 하나이다. 여과된 glucose는 신장 근위세뇨관에 있는 SGLT2 (sodium-glucose co-transporter 2)를 통해 다시 재흡수되게 되는데, 이를 억제하는 약물이 바로 SGLT2 억제제이다. 대표적인 약물로는 Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin 등이 있다.
신장에서 glucose의 재흡수가 억제되므로 SGLT2 억제제를 복용하게 되면 glucose가 소변으로 더 많이 배출되게 된다. 이는 곧 체내 에너지의 소실이라는 뜻이라서 복용 시 체중 감소 효과가 나타나게 된다. 이외에도 이 약물에는 여러 장점이 있는데, 분명 혈당을 낮추는 약물이지만 심장이나 신장 쪽에 긍정적인 효과를 나타낸다는 점이 중요한 포인트이다.
이름을 보면 대략 감이 잡히겠지만, SGLT2는 Na와 glucose를 같이 재흡수한다. 따라서 이를 억제한다는 것은 곧 Na의 재흡수를 억제한다는 뜻이고, 이는 바로 이뇨제의 주 기전이다. 그러므로 이 약물을 사용하게 되면 이뇨 효과가 발생하게 되고, 약간의 수축기 혈압 감소와 더불어 CVD 예방효과가 발생하게 된다. (그리고 요즘에는 아예 심부전에서 1차 치료 약물로 사용한다.)
심장뿐 아니라 신장에도 긍정적으로 작용하여 신장 보호 효과가 나타나게 된다. 기전은 대략 원위세뇨관으로 Na 전달이 늘어남에 따라 tubuloglomerular feedback에 의해 afferent arteriole이 수축되고, 줄어든 혈류량으로 인해 hyperinfiltration에 의한 신장 손상이 적게 일어난다는 원리이다. 실제로 CKD 환자에게 SGLT2 억제제를 사용했을 때 nephropathy 진행을 어느 정도 막을 수 있었다는 연구 결과가 있다.
이렇게 전신에 좋은 영향을 미치지만 그렇다고 해서 단점이 없는 약물인 것은 아니다. 대표적인 부작용으로 요로생식기 감염이 증가한다는 점이 있다. 그리고 이뇨 효과 때문에 오히려 멀쩡한 사람에게서 저혈압이 발생할 수도 있다. 그리고 생각해 보면 결국 이 약물은 신장에 작용하는 약물이므로 애초에 신기능이 나쁘면 제대로 된 효과를 기대할 수 없을 것이다. 그래서 Metformin처럼 이 약물도 신기능 저하(eGFR <30mL/min) 시 혈당 강하를 목적으로 사용할 수는 없다.
마지막으로 1편에서도 그랬지만, 당뇨병 내용을 다루다 보니 문득 블로그 어딘가에는 당뇨병 진단 기준이 있어야 할 것 같아서 여기에도 참고용으로 당뇨병 진단 기준을 올려 둔다.
참고)
이우주의 약리학 강의 제8판
파워내과 10판
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